Patogénesis de la inmunosupresión en enfermedades hipercatabólicas (SIDA, sepsis, síndrome de shock tóxico, PCM).

"Aquellas que se llaman popularmente pruebas del SIDA no identifican o diagnostican el SIDA y no pueden detectar el VIH (el virus que se dice causa el SIDA). Las pruebas ELISA y WESTERN BLOT, usadas normalmente para diagnosticar una infección por VIH, detectan solamente las interacciones entre las proteínas y los anticuerpos que se creen son específicos del VIH; no detectan el VIH por sí mismo. Y en contra de la creencia popular, las pruebas mas recientes de carga viral no calculan los niveles del virus actual en la sangre.Todas las pruebas de anticuerpos de VIH son extremadamente inexactas. Una de las razones para la enorme inexactitud de las pruebas es que una gran variedad de virus, bacterias y otros antígenos pueden lograr que el sistema inmunitario fabrique anticuerpos que también se supone que reaccionan con el VIH. Muchos anticuerpos encontrados en personas, pueden originar una lectura positiva en las pruebas de anticuerpos de VIH (aunque no sean portadoras del VIH). Ya que la producción de anticuerpos generados por varias infecciones virales comunes puede continuar durante años después de que el sistema inmunitario ha vencido dichas infecciones, e incluso durante toda la vida, las personas tienen reacciones falso positivas duraderas a las pruebas del VIH durante años o por el resto de sus vidas."-Alfred Hässig (Doctor en medicina por la facultad de la Universidad de Zurich, Suiza, en 1945. Especialista en patología y microbiología.)



Patogénesis de la inmunosupresión en enfermedades hipercatabólicas (SIDA, sepsis, síndrome de shock tóxico, PCM).- Alfred Hässig, Heinrich Kremer, Liang Wen-Xi, K. Stampli.

La misión del sistema inmunitario es preservar la individualidad del organismo determinada genéticamente. El ser humano consta de aproximadamente 1014 células. Los intercambios diarios de células que se producen por mitosis y por apoptosis, implican a casi 1012 células (1). La tarea del sistema inmunitario consiste, en primer lugar, en eliminar de forma constante los residuos celulares y en segundo lugar, en deshacerse de estructuras orgánicas extrañas al cuerpo. Según el paradigma actualmente válido, la tarea del sistema inmunitario se limita a la eliminación de estructuras «Not-self» (no propias) extrañas al cuerpo, dejando intactas a las estructuras propias. En nuestra opinión, la función fisiológica básica del sistema inmunitario es precisamente la descontaminación constante de las estructuras «altered-self» (intrínsecamente alteradas). La eliminación de estructuras exógenas «not-self» (no propias) debe considerarse, por el contrario, una función eventual del sistema inmunológico que se produce sólo en casos de necesidad. La eliminación de estructuras «altered-self» (auto alteradas) es una misión de las células B. Dichas células se originan en la médula ósea y en el tejido linfático asociado a las mucosas (MALT), y crean anticuerpos humorales (2).

El concepto de estrés, introducido en los años 30 por W. B. Cannon y H. Selye abarca a todas las agresiones medioambientales que inducen un desplazamiento unitario de las reacciones metabólicas hacia el catabolismo. Con respecto a las causas desencadenantes del estrés, debe diferenciarse entre causas psíquicas, tóxicas, infecciosas, traumáticas y nutritivas. Para que el fenómeno del desplazamiento del metabolismo en sentido catabólico se extienda, es necesario que exista una suma de estas causas desencadenantes. Las reacciones de estrés del tipo «fight or flight» (pelea o huye) que se producen sólo ocasionalmente y con una duración limitada, tienen un efecto práctico y a menudo resultan indispensables para la supervivencia. Por el contrario, las reacciones de estrés duraderas son patógenas (2).

El desplazamiento, inducido por el estrés, de las reacciones metabólicas hacia el catabolismo, depende de la activación de los ejes neuroendocrinos del estrés: hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.

El desplazamiento metabólico endocrino está acoplado al desplazamiento simpaticotónico del sistema neurovegetativo. El aumento en la liberación de adrenalina de la médula suprarrenal y de nor-adrenalina en las terminaciones nerviosas simpaticotónicas, produce una centralización metabólica hacia el aporte de fuentes de energía rápidamente disponibles, concretamente de glucosa, que servirá para atender a la demanda del músculo cuando se encuentre en una situación de «pelea o huye». Los glucocorticoides formados en las suprarrenales, tienen la misión de controlar una hiperactivación del eje neuroendocrino del estrés, peligrosa para la vida. El aumento de contenido de cortisol unido a la proporcional disminución de dihidroepiandrosterona (DHEA), provoca una disminución de las reacciones celulares inmunológicas asociadas a las células T. Esta supresión está asociada a una activación de las reacciones inmunológicas humorales asociadas a las células B (2).

Regulación neuroendocrina del perfil de citoquina Th-1/Th-2 de los linfocitos CD4.

El citado comportamiento en sentido inverso al de las reacciones inmunológicas celulares y humorales, está sustentado por el informe de T. R. Mosmann y R. L. Coffman sobre el perfil citoquínico reversible de los linfocitos CD4 (3). Estos autores demostraron que en las células CD4, podían diferenciarse dos grupos celulares denominados células Th1 y Th2. Las células Th1 segregan principalmente IL-2, IL-12 e IFNy, que estimulan las reacciones celulares. Las células Th-2, producen preferentemente IL-4, IL-6 e IL-10, que estimulan las reacciones inmunocelulares humorales. Durante el último año, se ha ampliado considerablemente la investigación sobre la diversidad funcional de las células CD4. Sin embargo, su relación con los estados del metabolismo anabólicos y catabólicos sólo se ha estudiado de forma parcial (4,5).

Las intervenciones quirúrgicas constituyen ejemplos idóneos para el estudio de las relaciones de estrés con limitación temporal, especialmente en cuanto a los desplazamientos del equilibrio de la capacidad inmunológica de las células T y B. En su clásico trabajo sobre el curso clínico de las reacciones de estrés quirúrgico, F.C. Moore, en 1953, diferencia cuatro fases en la recuperación y curación de operaciones quirúrgicas (6):

Fase I. Fase adrenérgico-corticoidea.

Fase II. Fase de retirada de los corticoides.

Fase III. Fase anabólica espontánea.

Fase IV. Fase «fat-gain» (aumento de peso).

La reacción adrenérgico-corticoidea.

Corresponde a la reacción en fase aguda con un reajuste endocrino hacia una simpaticotomía con liberación de adrenalina y noradrenalina, seguida de hipercortisolismo. El ajuste catabólico del metabolismo, esta asociado a la liberación de proteinasas por los sistemas humorales: coagulación, fibrinolísis, complemento y calicreina/quinina, los cuales por su parte, demuestran ser potentes estimuladores de células primarias inflamatorias granulocitos y monocitos/macrófagos que, a su vez, liberan proteasas, citoquinas activas en la inflamación y radicales O2 y NO (7). Los linfocitos, como células secundarias en la inflammación, emigran en gran número al espacio intravasal, concretamente a los nódulos linfáticos, en donde se incrementa de modo considerable su acción celular apoptótico-mitótica. Durante la apoptosis se activan nucleasas y proteasas intracelulares que descomponen el contenido celular en fragmentos de DNA, de RNA y en proteínas, que durante la desintegración de la célula llegan al espacio extracelular. Los linfocitos activados liberan linfoquina en cantidad considerable, concretamente IFNy y ésta, a su vez, activa los macrófagos para conseguir una mayor obtención de O2 y de NO-, de radicales y de mediadores de la inflamación, concretamente IL-1 y TNFa.

El nivel de cortisol, creciente en esta fase, unido a la reducción de DHEA, limita la extensión de la inflamación en este estado de estrés oxidativo. El cortisol produce una inhibición duradera de las linfoquinas activas en la inflamación IL-2 e IFNy (8).

La fase de retirada del corticoide configura el tránsito desde la reserva metabólica del catabolismo hacia un estado de equillibrio catabólico-anabólico. En caso de disminución del nivel de cortisol es imprescindible que la reducción de la inflamación producida por la cortisona, sea paulatinamente asumida por citoquinas inhibidoras de la inflamación. Esto se realiza mediante el cambio temporal de dirección del perfil de citoquina de los linfocitos CD4 de Th1 a Th2, con la consiguiente activación de IL4 e IL10, lo que provoca una activación generalizada de las células B asociada a una hipergammaglobulinemia. El cortisol impide además la formación anabólica de componentes extracelulares de la matriz, como colágeno y glucosaminoglicanos (GAGS), a partir de fibroblastos. En el cambio de sentido del perfil de citoquina de Th1 a Th2, se obtiene un aumento en la formación de la matriz. En este proceso es fundamental el incremento en la formación de GAGs que, agregados al microcalix de la superficie celular como antagonistas e inhibidores de la cortisona, desempeñan un papel muy importante en el mantenimiento del eqilibrio anabólico catabólico. El curso del proceso metabólico en la fase de recuperación después de intervenciones quirúrgicas, expuesto en el trabajo de F. D. Moore fue recientemente confirmado por D. Decker et al., en relación con el desplazamiento temporal del perfil de citoquina desde Th1 a Th2 en colecistectomías (9).

Estados con un desplazamiento mantenido del perfil de citoquinas de las células CD4 desde Th1 a Th2.

Según lo expuesto hasta aquí, estos procesos son desplazamientos metabólicos catabólicos condicionados por un hipercortisolismo y están caracterizados por una activación mantenida de las células B y por una hipergammaglobulinemia. Estos estados son característicos de autoinmunizaciones latentes y manifiestas (10). Como ya se ha mencionado al principio, la tarea fisiológica principal de las células-T citotóxicas, consiste en desembarazarse de estructuras «auto-alteradas», es decir, de desechos celulares. Esto se lleva a cabo porque los linfocitos T invaden el organismo de forma constante. El número total de funciones específicas de las proteínas de la superficie celular asciende a cerca de 109 esta poliespecificidad de los linfocitos impide que se produzca una activación generalizada del sistema inmunitario de tipo inflamatorio durante el proceso de expulsión de los residuos celulares apoptópicos (11).

Tal como hemos mostrado en nuestro trabajo sobre virus de la hepatitis y SIDA transmitidos por vía parenteral, los virus portadores de cápsula, se protegen de la eliminación inmunitaria del organismo del huésped formando estructuras celulares propias del cuerpo, dentro de sus cápsulas (12). De ese modo, el sistema inmunitario del huésped no puede eliminar estos virus. Su lucha se limita a reacciones inmunitarias. La oligoespecificidad de estas reacciones inmunitarias frente a estructuras celulares propias del cuerpo con auto especificidad alterada unitaria, desencadena reacciones inflamatorias sistémicas.

Según lo explicado, deberíamos diferenciar entre autoinmunoreacciones poliespecíficas, fisológicas y autoinmunoreacciones oligoespecíficas patológicas. La prevención y tratamiento de estas últimas se limita a la reconducción hacia una eliminación fisiológica de las estructuras «auto alteradas» a través de la supresión del hipercortisolismo, mediante la potenciación de los mecanismos metabólicos anabólicos. En enfermedades autoinmunes inducidas por virus, la aplicación de una quimioterapia virucida resulta un fracaso porque no consigue eliminar totalmente del cuerpo a los microorganismos. Lo máximo que se logra es el retroceso hasta un estado de portador asintomático (13).

El hipercortisolismo mantenido en desplazamientos del perfil de citoquina CD4 en dirección Th2 está ampliamente ligado a una disminución selectiva de las células mientras que el número de células CD8 se mantiene constante. Tal como A. S. Fauci ha demostrado en trabajos muy fundamentados, este proceso se produce porque un elevado nivel hemático de cortisol provoca que una parte de las células CD4 emigren a la médula ósea activando así a las células B. Al normalizarse el nivel de cortisol, estas células vuelven a la circulación. La teoría desarrollada posteriormente según la cual, la disminución selectiva de las células CD4 está relacionada con su destrucción por virus HI, resulta insostenible (14). Un importante indicio de un hipercortisolismo es además la pérdida de las reacciones cutáneas retardadas cuando el perfil de citoquina Th2 se mantiene. Estas reacciones están fuertemente unidas al perfil Th1 con sus citoquinas activas en la inflamación (3).

Enfermedad hipercatabólica en caso de que el efecto inhibidor del cortisol quede anulado por un estado exagerado de estrés.

Según las explicaciones dadas hasta el momento, el desplazamiento Th1-Th2 del perfil de citoquina de las células CDS sirve para ayudar a normalizar el hipercortisolismo inducido por el estrés. Por el contrario, en condiciones de estrés exageradas, se sobrepasa la capacidad antiinflamatoria del cortisol lo que genera una situación de estrés hipercatabólica, sistémica, condicionada por una activación extrema de proteasas humorales y una intensificación de la liberación de proteasas y de citoquinas activas en la inflamación, así como de radicales O2 y NO procedentes de granulocitos, macrófagos y linfocitos. En este proceso juega un papel dominante el incremento de IFNy procedente de linfocitos activados. (15, 16), Los estados patológicos hipercatabólicos más importantes son SIDA, sepsis y síndrome de shock tóxico así como Protein Calorie Malnutrition (NAIDS = Nutritional AIDS, Kwashiorkor, marasmo).

El incremento en la liberación de IFNy de los linfocitos activados induce en los macrófagos el aumento correspondiente en la liberación exocitótica de nepterina y ferritina (17,18). La disminución selectiva de los linfocitos CD4 y el aumento de los niveles hemáticos de nepterina y ferritina, son indicativos de la actividad de los linfocitos y de los macrófagos.

Una característica del estado hipercatabólico es, aparte de la activación de gérmenes latentes infecciosos y oportunistas, la sensibilidad a los saprofitos. En el SIDA y Protein Calorie Malnutrition, desempeña un importante papel la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP). Recientemente se ha confirmado que estos gérmenes no pueden englobarse dentro del grupo de protozoos oportunistas, como se había estado creyendo desde hace mucho tiempo. En realidad se trata de un hongo ubiquitario (19).

El SIDA y la Protein Calorie Malnutrition son enfermedades en las cuales la suma de las influencias de estrés larrastran lentamente al organismo a un estado de hipercatabolismo irreversible. En el SIDA, un componente muy importante es el estrés psíquico provocado por la sentencia de muerte pronosticada por el médico tras un resultado anti-VIH positivo. A esto hay que añadir, en los grupos de riesgo, el estrés infeccioso debido a hepatítidos B y C. Aquí también debería intercalarse el estrés tóxico debido al consumo de drogas (opiáceos, poppers, etc.). En el desenlace mortal, posee una importancia capital el tratamiento de larga duración con análogos de los nucleósidos y con inhibidores del ácido fólico, sustancias que en la mitocondria, impiden de modo drástico que el ATP esté disponible como fuente energética para todas las reacciones metabólicas (20). En los niños del tercer mundo con kwashiorkor, el factor más importante es el estrés debido a la malnutrición. La mayoría de ellos mueren por PCP y por miliartuberculosis anérgicas (21).

En la sepsis y en los síndromes tóxicos consecutivos a politraumatismos, quemaduras y grandes intervenciones quirúrgicas, estos síntomas aparecen pocos días después del acontecimiento. En estos casos, son muy importantes las intoxicaciones por toxinas lipopolisacaroideas de bacterias gram negativas. En una cuarta parte de los casos la intoxicación se debe a las toxinas de gérmenes gram positivos, concretamente de estafilococos. El curso de la enfermedad se domina mediante la activación de proteasas de los sistemas humorales que por su parte desencadenan la liberación de proteasas, citoquinas activas en las inflamaciones y radicales O2 y NO de los granulocitos y macrófagos (7). Además los linfocitos se activan. Su celularidad apoptótica mitótica aumente masivamente. A través de un incremento en la liberación de IFNy se refuerza la actividad exocitótica de los macrófagos. En este grupo de estados hipercatabólicos enseguida se sobrepasa el «point of no return» con lo que su evolución mortal es inevitable. Hasta el presente, las estrategias de tratamiento se limitaban a una eliminación de las toxinas bacterians y a una neutralización del incremento de los anticuerpos monoclonales antagonistas. A pesar de los intensos esfuerzos, los resultados conseguidos hasta el momento con este método no han sido satisfactorios. Ultimamente parece más prometedora una inhibición generalizada eficaz de la activación de proteasas. La precoz administración de altas dosis de inmunoglobulina III ha mostrado los primeros resultados. Nosotros somos de la opinión de que lo más adecudo, para lograr una disminución estable de la letalidad de estos estados patológicos tan frecuentes y peligrosos para la vida, es el tratamiento con altas dosis de gammaglobulina por vía intravenosa. Creemos que los más apropiado en la sepsis y el síndrome de shock tóxico en la cirugía de accidentes, sería trabajar intensivamente sobre los anticuerpos de las gammaglobulinas, la activación de proteasas séricas plasmáticas y la liberación de proteasas de fagocitos.

Prevención y tratamiento de estados patológicos hipercatabólicos.

En el SIDA comienza una prevención con resultados positivos en todas aquellas enfermedades que muestran un desplazamiento duradero del perfil CD4 de las citoquinas.

Para ello es importante oponer un contrapeso anabólico a la activación catabólica del sistema inmunitario. Esto se realiza de forma causal y con buenos resultados aumentando la producción de la matriz extracelular por los fibroblastos. Un papel central lo tiene la activación de la síntesis de glicosaminoglicanos (heparinas, heparinoides) mediante el incremento del contenido extracelular de fragmentos de GAG. Se ha demostrado que el contenido celular de heteropolisacáridos aumenta la síntesis de GAC. Los GAC se almacenan en el núcleo del cáliz de las superficies celulares y disminuyen el aporte de calcio ionizado en el interior de la célula e inhiben la unión de la cortisona con sus receptores intracelulares (26, 27). En la práctica esto significa introducir, en la dieta extractos frescos de cartílago, como condroitinsulfato y agar de algas marinas.

Además es indispensable, contrarrestar la exocitosis aumentada de radicales O2 y NO y los mediadores de las inflamaciones de macrófagos activados. Esto se logra con antioxidantes vegetales, concretamente mezclas de flavonoides y taninos. Estos polifenoles enlazan los radicales sobrantes y secuestran el exceso de hierro en forma de ferritina además de amortiguar el incremento en la actividad de las proteasas en condiciones catabólicas (28). Para ello es muy importante que se comprenda que los múltiples antioxidantes vegetales como los que se encuentran, por ejemplo, en el medicamento tibetano Padma 28 se muestran muy superiores a la administración de vitaminas antioxidantes E, C y Betacarotina.

En la prevención del SIDA habrá que eliminar las causas del estrés, cuando sea posible, ya que está demostrado que los hepatítidos tan difundidos en personas de riesgo a las que mejor sería tratarlas con Antioxidantes como los que se encuentran en Padma 28, pueden controlarse hasta tal punto, que los infectados pueden vivir como portadores asíntomáticos de virus (28).

En la sepsis y en los síndromes tóxicos subsiguientes a politraumatismos, quemaduras y grandes intervenciones quirúrgicas, de acuerdo con lo expuesto la parte más importante del tratamiento debería ser precisamente el prevenir que se produjesen estos casos. Nosotros consideramos que es muy importante un tratamiento precoz con altas dosis de soluciones de gamma globulinas por vía intravenosa.

Resumen.

La misión del sistema inmunitario consiste en la eliminación constante de los desechos celulares endógenos y de la eliminación, en casos necesarios, de las estructuras de cuerpos extraños. Por ello creemos que es importante completar el paradigma «auto» y «no auto» con el de «auto alteradas». El concepto de estrés, introducido en los años 30 por W.B. Cannon y H. Seyle, abarca la diversidad de agresiones medioambientales, que provocan un desplazamiento unitario hacia el catabolismo. Esto es debido a la activación del eje endocrino del estrés, hipotálamo-hipófisis-suprarrenales y al incremento en la liberación de catecolaminas y de glucocorticoides. Estas últimas, a través de mediadores de la inflamación propios del cuerpo, controlan las reacciones agudas que podrían constituir un peligro para la vida. El desplazamiento de los perfiles de citoquina de los linfocitos CD4 desde Th1 a Th2, tiene como misión el asumir temporalmente las funciones antiinflamatorias del cortisol cuando los niveles sobreelevados de cortisol retroceden hasta valores normales. Un desplazamiento duradero Th2 significa un hipercortisolismo prolongado en estados de autoinmunidad. Cuando, debido a estados de excesivo estrés, se sobrepasa la acción antinflamatoria del cortisol, se producen enfermedades hipercatabólicas tales como SIDA, Sepsis y Síndrome de Shock Tóxico y Protein Calorie Malnutrition (NAIDS). En la prevención y tratamiento del SIDA y NAIDS los esfuerzos preventivos y terapéuticos deben dirigirse principalmente, junto a la eliminación de las causas del estrés, a la activación de la formación mesenquimal de los componentes de la matriz anabólicos, concretamente glicosaminoglicanos y a la neutralización de los radicales O2 y NO así como los mediadores de la inflamación de macrófagos sobreactivados a través de polianiones y polifenoles. En sepsis y en síndromes de shock tóxico, creemos que puede alcanzarse una disminución mantenida de la letalidad de este estado patológico con la administración precoz de altas dosis de inmunoglobulinas por vía intravenosa.

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